Синдром Кушинга: причины, клиническая картина, лечение, прогноз, профилактика

Причины и механизм развития патологии

Переизбыток адренокортикотропных гормонов и кортизола вызывает болезнь Кушинга. Она провоцирует нарушение функций надпочечников. Эндокринные железы начинают выделять много кортизола, что способствует появлению симптомов.

Впервые синдром описал нейрохирург Х. Кушинг в 1912 году. Позднее патогенез синдрома Кушинга стал изучать врач Иценко. Он выявил повышение уровня кортикостероидов и возможные осложнения при патологии.

Гиперсекреция гормонов крайне негативно сказывается на функциональности организма:

  • В гипоталамусе происходят дегенеративные процессы.
  • Увеличивается количество базофильных клеток.
  • Развивается гиперплазия надпочечников.
  • Нарушаются структуры костей и мышц.

Последние медицинские исследования показали, что заболеванием чаще страдают женщины зрелого возраста. Секреция стероидов оказывает крайне негативное влияние на их организм. Патология встречается и у детей. Мужчины реже заболевают, но также подвержены синдрому. Заболевание диагностируется редко.

Что это такое – синдром Иценко-Кушинга? Развитие болезни связано с повышенным синтезом АКТГ. Причинами подобного могут стать различные опухоли – микроаденома, аденокарцинома и другие гормонопродуцирующие новообразования.

Не связанные с опухолью факторы, приводящие к появлению патологии:

  • длительная гормональная терапия;
  • алкогольная зависимость;
  • ожирение;
  • психоневрологические нарушения;
  • гормональная перестройка при беременности.

Болезнь Кушинга характеризуется понижением калия в кровотоке, структурными изменениями в организме, ускоренным расщеплением аминокислот и белков. Все это в совокупности приводит к развитию определённых симптомов.

Есть очень много причин, которые вызывают избыточное образование гормонов коры надпочечников. Выделяют три вида гиперкортицизма: экзогенный, эндогенный и псевдо-синдром Кушинга. Разберем каждый из них по отдельности и те причины, которые чаще всего их вызывают.

Ложноположительный результат

Отсутствие супрессии нормальных кортикотрофов (здоровые люди)

Циклический гиперкортицизм в стадии ремиссии

Применение препаратов, блокирующих синтез кортизола (кетоконазол, метирапон, митотан, аминоглютетемид)

Двухсторонняя адреналэктомия

Пациенты, получающие глюкокортикоиды

Синдром псевдокушинга

Гиперкортицизм мягкого течения (невысокий уровень кортизола)

Эктопическая опухоль, секретирующая кортиколиберин

Ложноотрицательные результаты

Особенности анатомического венозного оттока от гипофиза

Неадекватная техника катетеризации (невозможность катетеризировать каждый синус или смещение катетера в течения процедуры)

Список сокращений

АКТГ – адренокортикотропный гормон

синдром Кушинга

БИК – болезнь Иценко-Кушинга

БПД – большая проба с дексаметазоном

ГК – глюкокортикоиды

ИФА – иммуноферментный анализ

ИХЛА – иммунохемилюминесцентный анализ

ЖКБ – желчнокаменная болезнь

ЖКТ – желудочно-кишечный тракт

КРГ – кортикотропин-рилизинг-гормон (кортиколиберин)

МПД – малая проба с дексаметазоном

МПК – минеральная плотность кости

МРТ – магнитно-резонансная томография

МСКТ – мультиспиральная компьютерная томография

НКС – нижние каменистые синусы

ОК – остеокальцин

ПРЛ – пролактин

УЗИ – ультразвуковое исследование

ЭГ – эндогенный гиперкортицизм

ЭХЛА – электрохемилюминесцентный анализ

Симптоматика

Гиперкортицизм бывает тотальным и парциальным. Первый вид болезни развивается при поражении каждого слоя надпочечников. Для второго характерно поражение отдельных участков корковой зоны. Заболевание Иценко-Кушинга характеризуется ожирением и нарушениями в работе организма.

При патологии катаболизм ускоряется из-за гиперсекреции кортизола. В итоге угнетаются функции иммунной системы, нарушается баланс кислот и солей, развивается ожирение. Как лечить синдром Кушинга и ликвидировать симптомы у женщин, подскажет лечащий врач.

К признакам гиперкортицизма относятся развитие сопутствующих заболеваний кровеносной системы, болезней сердца, мышц и костей. Гиперфункция коры надпочечников при синдроме Иценко Кушинга явно выражена.

Характерными симптомами являются:

  • развитие гипертонии;
  • сердечная недостаточность;
  • растяжки на коже;
  • мраморный оттенок кожи;
  • половая дисфункция;
  • хрупкость костей;
  • дистрофия мышц;
  • боль в мышцах ног;
  • депрессия;
  • заторможенность;
  • быстрая утомляемость.

Что такое синдром Кушинга у человека, и какие присуще недугу визуальные признаки? Тело пациента имеет свои отличительные особенности. Симптомы гиперкортицизма включают появление горба «буйвола», лунообразное лицо, отложение жировых прослоек на животе и груди. На щеках появляется неестественный румянец. Конечности утончаются из-за развития дистрофии мышц.

Половая дисфункция сказывается на либидо и способности к зачатию. Развивается бесплодие. У женщин прекращаются менструации. Наблюдаются гипертрихоз и гирсутизм. При развитии псевдо синдрома Кушинга симптомы идентичные, однако, они не связаны с поражением надпочечников.

Термины и определения

АКТГ-эктопированный синдром – это симптомокомплекс гиперкортицизма, развивающийся вследствие избыточной продукции АКТГ опухолью внегипофизарной локализации.

Болезнь Иценко-Кушинга (БИК) – это тяжелое нейроэндокринное заболевание, обусловленное хронической гиперпродукцией АКТГ опухолью гипофиза. Увеличение секреции АКТГ приводит, в свою очередь, к хронической повышенной выработке кортизола корой надпочечников и развитию симптомокомплекса эндогенного гиперкортицизма.

Макроаденома гипофиза – доброкачественная опухоль из клеток аденогипофиза, диаметр которой превышает 10 мм, с возможным развитием компрессии соседних структур.

Микроаденома гипофиза – доброкачественная опухоль из клеток аденогипофиза, диаметр которой не превышает 10 мм.

Синдром Иценко-Кушинга – в русскоязычной литературе термин используется для обозначения доброкачественной опухоли надпочечника, секретирующей кортизол; в англоязычной литературе объединяет весь симптомокомплекс гиперкортицизма.

Субклинический гиперкортицизм – это изменение лабораторных показателей, соответствующих гиперкортицизму, у пациентов с доброкачественным новообразованием надпочечников при отсутствии клинических проявлений.

Экзогенный гиперкортицизм – симптомокомплекс гиперкортицизма, который развивается вследствие приема супрафизиологических доз глюкокортикоидов.

Эндогенный гиперкортицизм – симптомокомплекс клинических проявлений, отражающий избыточную секрецию кортизола опухолью надпочечника или за счет вторичной стимуляции надпочечника адренокортикотропным гормоном (АКТГ) вследствие опухоли гипофиза или АКТГ-секретирующей опухоли другой локализации.

Болезнь Иценко-Кушинга (БИК) – это тяжелое нейроэндокринное заболевание, обусловленное хронической гиперпродукцией адренокортикотропного гормона (АКТГ) опухолью гипофиза. Увеличение секреции АКТГ приводит, в свою очередь, к хронической повышенной выработке кортизола корой надпочечников и развитию симптомокомплекса эндогенного гиперкортицизма [1-3].

Медикаментозное лечение

Как лечить синдром Кушинга? Если патология вызвана приемом гормонов, то лекарства отменяют. Назначаются ингибиторы надпочечникового синтеза глюкокортикоидов. Выписываются лекарства Метирапон, Кетоконазол, Мамомит.

Для устранения симптомов в лечении болезни Иценко Кушинга применяются:

  • диуретики;
  • седативные препараты;
  • гипотензивные средства;
  • стимуляторы иммунитета;
  • поливитамины;
  • гликозиды;
  • сахаропонижающие препараты.

Пациента с синдромом при критическом состоянии госпитализируют в стационар. При необходимости выполняется операция для удаления патологического очага.

При развитии рака применяется лучевая терапия и радиопротонное лечение.

Для лечения болезни Иценко-Кушинга используются препараты, подавляющие секрецию гипофизом кортикотропина и функцию коры надпочечников.

13.1. Препараты, подавляющие секрецию кортикотропина

Препараты этой группы, снижая секрецию кортикотропина и улучшая течение болезни Иценко-Кушинга, могут применяться только как дополнение к основным методам лечения. Нельзя начинать лечение болезни Иценко-Кушинга с этих препаратов или применять их до лучевой терапии, так как это снижает ее эффективность.

Парлодел  (бромэргокриптин, бромэргон, абергин) — агонист дофаминовых рецепторов, тормозит секрецию гормонов аденогипофиза: кортикотропина, соматотропина, пролактина. Препарат применяется при лечении болезни Иценко-Кушинга после лучевой терапии, адреналэктомии и в комбинации с блока торами стероидогенеза в надпочечниках. Парлодел особенно показан при повышенном уровне пролактина в крови. Выпускается в таблетках по 2.5 мг.

Начинают лечение парлоделом с суточной дозы 0.5-1 мг, постепенно повышая ее до 5-7.5 мг в течение 10-15 дней. Поддерживающая суточная доза препарата может составить 2.5-5 мг, лечение продолжают в течение 6-24 месяцев. Действие препарата прекращается вскоре после его отмены.

Возможные побочные действия парлодела: тошнота, иногда рвота, понижение АД.

Перитол (ципрогептадин) — антисеротониновый препарат, снижает секрецию кортикотропина путем воздействия на серотонинергическую систему. Эффективная суточная доза составляет 8-24 мг. Препарат может вызывать сонливость, повышение аппетита, прибавку массы тела. Применяется как вспомогательное средство.

Приложение В. Информация для пациентов

6.1.Выявление осложнений гиперпродукции кортизола и их коррекция

Нарушение липидного обмена (гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия) – статины, фибраты.

Артериальная гипертензия – комбинированная гипотензивная терапия, возможно, применение ?1-адреноблокаторов при резистентной гипертензии.

Нарушение углеводного обмена – гипогликемические препараты, в том числе инсулинотерапия, согласно рекомендациям по лечению сахарного диабета.

Гипокалиемия: коррекция проводится спиронолактоном, препаратами калия внутрь и внутривенно капельно (безопасно 10 ммоль калия хлорида в час, в целом не более 2 г калия хлорида в час внутривенно капельно медленно). Оправданно начинать внутривенную терапию препаратами калия при снижении уровня калия в сыворотке крови до 2,5 ммоль/л.

Низкотравматические переломы на фоне стероидного остеопороза: при длительном течении заболевания (более 3-х месяцев) и высоком кортизоле в вечерней крови (более 700 нмоль/л) и суточной моче (более 2000 нмоль/сут), а также при боли в спине, снижении роста более чем на 2 см пациентам показана боковая рентгенография позвоночника с IV грудного позвонка до V поясничного (Th4-L5).

При наличии низкотравматических переломов или при их высоком риске (длительность течения заболевания и высокая активность гиперкортицизма) рекомендуется назначение препаратов для лечения стероидного остеопороза с целью предупреждения низкотравматических переломов [123, 124]. До начала лечения обязательна компенсация дефицита витамина D. Всем пациентам могут быть рекомендованы препараты витамина D в связи с ускорением его метаболизма [123, 124].

Предлагаем ознакомиться  Спазм мочевого пузыря симптомы и лечение у женщин

Лечение депрессии и других аффективных расстройств у психиатра.

Инфекционные осложнения – комбинированная антибактериальная терапия.

Нарушения системы свертывания (гиперкоагуляция, кровотечения).

Исключение язвенного поражения верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ): при выявлении эрозивно-язвенных поражений ЖКТ и лечении блокаторами протонной помпы следует помнить о несовместимости этих препаратов с блокатором стероидогенеза – кетоконазолом. Кетоконазол не всасывается при одновременном назначении с препаратами, снижающими кислотность ЖКТ.

6.2. Болезнь Иценко-Кушинга и беременность

Беременность у пациентов с активной стадией БИК наступает крайне редко ввиду высокой частоты аменореи у этих пациенток. Lindsay et al. описал 136 случаев беременности на фоне эндогенного гиперкортицизма любой этиологии, при этом чаще беременность наступала при наличии кортизол-продуцирующей опухоли надпочечника, в то время как пациентки с БИК составили только 33% описанных случаев [125].

По данным Российского регистра опухолей гипоталамо-гипофизарной области на 2014 год, всего зарегистрировано 22 случая беременностей на фоне БИК. Согласно мнению экспертов и данным литературы, беременность при БИК сопряжена с такими осложнениями, как спонтанный аборт, внутриутробная задержка развития плода, преждевременные роды (более 50% случаев), перинатальная смерть (до 25% случаев) [125, 126].

Некоторые эксперты считают, что высокая летальность плода обусловлена развитием надпочечниковой недостаточности у новорожденного из-за гиперкортицизма у матери [127]. По мнению других исследователей, кортизол разрушается при прохождении плацентарного барьера, и высокая летальность плода обусловлена плацентарной недостаточностью и системными осложнениями, связанными с гиперкортицизмом [125, 128].

Осложнения гиперкортицизма могут усугубляться во время беременности. Беременность у пациенток с БИК часто протекает с тяжелой гипертензией, гипергликемией, преэклампсией и эклампсией, оппортунистическими инфекциями, плохим заживлением ран, низкотравматическими переломами на фоне стероидного остеопороза, тяжелой миопатией [126, 128].

Беременность является состоянием функционального гиперкортицизма, поэтому диагностика БИК при беременности (если диагноз не был установлен раньше) затруднительна. Уровень кортизола в суточной моче обычно повышен при беременности, проведение фармакологических тестов затруднено. Однако у здоровых беременных, как правило, сохраняется циркадность ритма секреции кортизола [129], поэтому высокий уровень кортизола в слюне или крови в вечернее время, исчезновение циркадного ритма является наиболее патогномоничным тестом [128].

В случае стабильного течения БИК во время беременности рекомендуется наблюдение пациентки без назначения медикаментозной терапии или назначение симптоматической терапии, направленной на коррекцию гипертензии, нарушений углеводного обмена и других осложнений. Проведение МРТ-исследования головного мозга может быть отложено на период после родов.

При прогрессирующем и тяжелом течении заболевания возможно кратковременное назначение блокаторов стероидогенеза, преимущественно метирапона [128]. Lindsay et al. сообщают о 20 случаях медикаментозного лечения при ЭГ [125]. Метирапон назначался в большинстве случаев и в целом хорошо переносился. Автор отмечает, что лечение было ассоциировано с преэклампсией, но причинно-следственную связь в данном случае сложно установить.

Кетоконазол с успехом использовался в трех случаях беременности у женщин с БИК, но в исследованиях у крыс этот препарат обладал тератогенным эффектом [125, 128]. Поэтому кетоконазол может быть рекомендован только в крайних случаях, при жизнеугрожающих состояниях или непереносимости метирапона. В итальянском исследовательском центре успешно использовался каберголин**.

После достижения ремиссии БИК беременность обсуждается с позиций заместительной терапии гипопитуитаризма, если недостаточность гормонов присутствует. Кроме того, есть вероятность развития рецидива заболевания, поэтому пациентки должны находиться под более пристальным наблюдением.

Таким образом, беременные пациентки с БИК, а также беременные с вновь диагностированной БИК должны быть под тщательным наблюдением врача. Ввиду высокой вероятности развития осложнений для плода и матери не следует рекомендовать вспомогательные репродуктивные технологии женщинам, у которых активная стадия болезни Иценко-Кушинга является причиной бесплодия.

Гиперкортицизм – редкое заболевание, причиной которого является повышение гормона кортизола. Кортизол – это жизненно необходимый гормон, в норме производимый надпочечниками (эндокринными железами, расположенными над почками). Кортизол позволяет людям реагировать на различные стрессовые ситуации (к примеру болезни), действуя почти на все ткани организма.

Он вырабатывается надпочечниками неравномерно в виде выбросов в кровь, преимущественно ранним утром, а вечером его секреция минимальна. Производство кортизола находится под контролем гормона гипофиза – АКТГ (адренокортикотропный гормон); именно АКТГ является стимулом для надпочечников производить кортизол.

Каковы причины возникновения Гиперкортицизма?

• Болезнь Иценко-Кушинга (БИК) – повышенная продукция АКТГ доброкачественной опухолью (аденомой) гипофиза, маленькой эндокринной железы в форме боба, расположенной в основании головного мозга. Избыток АКТГ приводит к повышению выработки кортизола надпочечниками. Чаще болеют молодые женщины.

• Синдром Иценко-Кушинга (СИК) – кортизол избыточно производится опухолью коры надпочечника.

• АКТГ-эктопированный синдром – когда АКТГ производится опухолью внегипофизарного происхождения (легких, тимуса, поджелудочной железы и др.) и стимулирует выработку кортизола надпочечниками. Проявления гиперкортицизма могут быть вызваны приемом (внутрь, при втирании в кожу, инъекционно, в т.ч. внутрисуставно) лекарственных препаратов, синтетических аналогов кортизола – глюкокортикоидов, поэтому следует сообщать Вашему доктору о всех препаратах, которые Вы применяли в последнее время.

Следует отметить, что самая частая причина появления симптомов гиперкортицизма – это прием высоких доз глюкокортикоидных гормонов в составе различных препаратов. Такое состояние называется экзогенным гиперкортицизмом. Перед обращением к врачу следует выписать все таблетки, инъекции, мази и капли, которые пациент принимал за последние несколько месяцев и проанализировать содержание в них глюкокортикоидов.

Каковы симптомы Гиперкортицизма?

• Прибавка массы тела за счет жировых отложений, преимущественно вокруг живота, на верхней части туловища, между лопаток (климактерический горбик, «горб бизона»), на шее и лице (луновидное лицо);

• Розовые или багровые растяжки (стрии) на коже живота, бедер, груди, рук;

• Истончение и хрупкость кожи (быстро появляются синяки);

• Медленное заживление порезов, укусов насекомых и инфекций;

• Угревая сыпь.

• Более толстые или более видимые волосы на теле и лице (гирсутизм);

• Нарушение или отсутствие менструального цикла (олигоменорея или аменорея).

• Снижение полового влечения;

• Снижение фертильности (способности иметь детей);

• Нарушение эрекции.

• Общая слабость;

• Мышечная слабость, потеря мышечной массы;

• Депрессия, тревожность, раздражительность;

• Эмоциональная лабильность (переменчивость настроения);

• Снижение умственных способностей;

• Повышение артериального давления или усугубление имеющейся артериальной гипертензии;

• Нарушение толерантности к глюкозе, которое может приводить к сахарному диабету;

• Головные боли;

• Потеря костной массы (остеопороз), которая может проявляться переломами (позвонков, ребер).

Как диагностируют Гиперкортицизм?

• Анализы слюны, крови и мочи. Для анализа мочи вас попросят собрать мочу за 24-часовой период. Исследование крови на кортизол проводят в вечернее время или в ходе специальных проб (после приема 1 мг дексаметазона накануне взятия анализа крови на кортизол). Бессмысленно сдавать анализы крови на кортизол или АКТГ утром натощак без каких-либо проб, это исследование неинформативно.

Оперативное вмешательство

Во многих случаях болезнь Иценко требует удаления надпочечника. Парциальная адреналэктомия проводится при наличии доброкачественной опухоли в органе. После выполнения операции пожизненно принимаются глюкокортикоиды.

При новообразованиях в гипофизе хирурги осуществляют селективную транссфеноидальную аденомэктомию. Классические виды оперативного вмешательства применяются для устранения продуцирующих кортизол опухолей. Также для ликвидации патологии применяется деструкция надпочечников.

Прогноз и профилактика

После оперативного вмешательства важно придерживаться всех врачебных рекомендаций. Возвратиться к привычному образу жизни поможет умеренная лечебная физкультура, полноценное питание и прогулки на свежем воздухе. Болезнь синдром Кушинга требует особого внимания. Необходимо периодически проверять степень кортизола в крови.

Чтобы медицинский прогноз был благоприятным, потребуется нормализовать свой психоэмоциональный фон, избавиться от депрессии и пролечить все неврологические расстройства. Спокойствие, стабильный сон, уравновешенные эмоции и хорошая стрессоустойчивость оказывают благоприятное влияние на все функции организма. Важно организовать оптимальный режим работы и отдыха. При болезни синдром Иценко Кушинга важно нормализовать сон.

Предлагаем ознакомиться  Нефропатия у ребенка лечение

В домашних условиях для улучшения самочувствия выполняются массаж, гимнастические упражнения, ванны. Для улучшения мыслительных процессов полезно разгадывание кроссвордов, выполнение различных логических заданий.

Подобный комплекс профилактических мер помогает стабилизировать работу эндокринной и нервной систем, устранить симптомы синдрома Кушинга, болезнь притормозить. Избежать стресса помогут йога, лечебная физкультура, отдых на море.

Первичной профилактики для болезни Иценко-Кушинга не существует.

Вторичная профилактика заключается в предотвращении рецидива заболевания, чему способствует максимально радикальное удаление аденомы гипофиза.

1.2. Этиология и патогенез

Причиной БИК является АКТГ-секретирующая аденома гипофиза (кортикотропинома), почти всегда доброкачественного характера. Соотношение микро- и макроаденом составляет 4:1. Возможно отсутствие визуализации аденомы при магнитно-резонансной томографии (МРТ), в таком случае источник гиперпродукции АКТГ устанавливается при проведении селективного забора крови из нижних каменистых синусов (см. 2.

5 «Иная диагностика»). Патогенез развития БИК до конца не изучен. Имеется две теории развития болезни Иценко-Кушинга: мутация кортикотрофов, приводящая к образованию АКТГ-секретирующей аденомы гипофиза, что подтверждается моноклональным строением опухоли (т.н. «гипофизарная» теория), и гиперсекреция КРГ (кортикотропин-рилизинг-гормона, кортиколиберина) с формированием вторичной опухоли или развитием гиперплазии гипофиза («гипоталамическая» теория).

В обоих случаях происходит нарушение циркадного ритма секреции АКТГ, которое выражается в повышении амплитуды и длительности пиков секреции гормона. Гиперпродукция АКТГ не подавляется высокими значениями глюкокортикоидов в периферической крови, что в результате усиленной стимуляции надпочечников вызывает диффузную гиперплазию их коры и повышение содержания кортизола в крови и других биологических жидкостях. Именно гиперкортизолемия и определяет клиническую картину заболевания.

1.3. Эпидемиология

Болезнь Иценко-Кушинга является наиболее частой причиной (80-85%) органической гиперпродукции кортизола – эндогенного гиперкортицизма (ЭГ). В 10-20% случаев ЭГ развивается из-за первичной патологии надпочечников, а в 5-10% случаев – АКТГ продуцирует карциноидная опухоль любой внегипофизарной локализации (медуллярный рак щитовидной железы, рак клеток островков Лангерганса, хромаффинома, рак яичников, яичек, предстательной железы;

Исследовательские работы, направленные на поиск эндогенного гиперкортицизма, свидетельствуют о значительно более высокой распространенности заболевания в группах потенциального риска, чем ожидалось. Так, среди пациентов моложе 40 лет с рефрактерной артериальной гипертензией эндогенный гиперкортицизм был подтвержден у 7 из 80 человек (9%) [5].

В другой работе среди пациентов с плохо контролируемой гипертонией ЭГ подтвердили у 4% пациентов [6]. Среди больных с плохо контролируемым сахарным диабетом ЭГ обнаруживался в 2-5% [7, 8]. В многоцентровом исследовании в Италии среди пациентов c сахарным диабетом 2 типа без ярких клинических симптомов гиперкортицизма ЭГ был установлен при активном скрининге у 6 из 813 пациентов, т.е.

распространенность составила 1 случай на 139 пациентов [9]. Эти данные были подтверждены при активном скрининге амбулаторных пациентов с сахарным диабетом в Турции, которые нуждались в переводе на инсулин из-за невозможности достичь целевого уровня гликированного гемоглобина. Среди 277 таких пациентов ЭГ был подтвержден у 2 больных, что свидетельствует о распространенности 1 на 138 больных с сахарным диабетом 2 типа [10].

Среди 219 пациентов, направленных по поводу идиопатического остеопороза, гиперкортицизм был выявлен в 11 случаях (4,8%) [13]. При этом распространенность была еще выше (10,8%) среди пациентов с переломами тел позвонков [13]. Наконец, у 1 из 250 женщин с гирсутизмом при активном поиске была выявлена БИК [14].

При естественном течении БИК (без лечения) 5-летняя выживаемость составляет 50% [15], но значительно улучшается даже при паллиативном лечении – двухсторонней адреналэктомии – до 86% [16]. При своевременной диагностике и лечении в высокоспециализированном центре ремиссии удаётся добиться в 80% случаев, и смертность у пациентов в ремиссии не отличается от популяционной [17, 18].

2.1. Жалобы и анамнез

Жалобы у пациентов с болезнью Иценко-Кушинга весьма разнообразны и могут затрагивать практически все органы и системы [19]. К числу наиболее частых относятся: прибавка массы тела с неравномерным отложением жира в подкожной клетчатке, похудание рук и ног, отечность, сильно проявляющаяся на лице, повышение артериального давления (АД), мышечная слабость (преимущественно в нижних конечностях), появление стрий (полос растяжения) на животе, плечах, бедрах, акне, гнойничковые поражения кожи, легкое возникновение кровоподтеков, подкожных кровоизлияний, плохая заживляемость раневых дефектов, редко – потемнение кожных покровов в области кожных складок и в местах наибольшего трения, хронические воспалительные (в т.ч.

гнойные) заболевания мягких тканей и/или органов. Характерны нарушения половой функции как у мужчин (эректильная дисфункция, снижение либидо и потенции), так и у женщин (олиго-, опсо- или даже аменорея, бесплодие, обусловленные гиперсекрецией, наряду с кортизолом, надпочечниковых андрогенов). Кроме того, у женщин нередко возникает гирсутизм (оволосение по мужскому типу) различной степени выраженности.

Некоторые пациенты обращают внимание на изменение психических процессов, которое в основном затрагивает эмоциональную сферу, характеризуясь склонностью к депрессивным состояниям, реже – к маниакальным, ипохондрическим, бредовым и т.п. Как правило, симптомы развиваются постепенно, в течение нескольких месяцев или лет, что существенно затрудняет своевременную диагностику заболевания.

При сборе анамнеза желательно (если возможно) проследить по имеющимся фотографиям изменение внешности для определения примерной длительности заболевания, выяснить, не было ли ранее переломов при минимальной травме, есть ли боли в костях, мышечная слабость, судороги, уточнить состояние менструального цикла, в ходе расспроса составить представление о психоэмоциональном статусе пациента.

Наличие в анамнезе сахарного диабета, низкотравматических переломов, мочекаменной болезни, часто рецидивирующего хронического пиелонефрита, цистита, синусита и других гнойных заболеваний также может быть косвенным признаком болезни Иценко-Кушинга. Обязательно уточнение получаемой лекарственной терапии, наличие в перечне принимаемых препаратов глюкокортикоидов (для исключения возможности развития экзогенного гиперкортицизма) [20].

2.2 Физикальное обследование

Клиническая картина болезни Иценко-Кушинга определяется проявлениями гиперкортицизма, поэтому на первом этапе дифференцировать этиологию эндогенного гиперкортицизма затруднительно. Распространенность клинических симптомов представлена в Приложении Г1 [2, 21-23].

Клинические симптомы эндогенного гиперкортицизма достаточно разнообразны и неспецифичны.

Из наиболее типичных для болезни Иценко-Кушинга симптомов, которые могут позволить заподозрить наличие гиперкортицизма при первичном посещении эндокринолога, можно выделить центральное ожирение (с отложением жировой клетчатки на туловище – животе, груди, спине с формированием т.н. «надключичных подушечек» и «климактерического горбика» в проекции VII шейного позвонка, часто на лице – «лунообразное» лицо) с одновременным уменьшением верхних и нижних конечностей в обхвате из-за атрофии мышечной и жировой ткани, «матронизм» (яркий румянец цианотического оттенка в совокупности с округлившимися чертами лица), скошенные ягодицы (вследствие атрофии мышц), широкие (часто более 1 см) багрово-фиолетовые стрии на животе, внутренней поверхности бедер и плеч, у женщин – на молочных железах, множественные подкожные кровоизлияния, возникающие даже при незначительных травмах.

Для ранней диагностики заболевания целесообразно проводить обследование для исключения гиперкортицизма среди пациентов с высоким риском заболевания. Группы высокого риска были определены существующими международными клиническими рекомендациями [2].

  • Обследование для исключения эндогенного гиперкортицизма рекомендовано в следующих когортах пациентов [2, 19-23]:
  1. Молодые люди с необычными для их возраста проявлениями (например, остеопороз с низкотравматическими переломами, сахарный диабет и ожирение, артериальная гипертензия, аменорея у женщин и снижение полового влечения у мужчин, быстрая прибавка массы тела в сочетании с выраженной общей и мышечной слабостью);
  2. Пациенты с характерными изменениями внешности и множеством разнообразных клинических проявлений гиперкортицизма (см. Приложение Г1);
  3. Дети, у которых отмечается задержка роста в сочетании с увеличением массы тела;
  4. Пациенты со случайно выявленным новообразованием надпочечника;
  5. Пациенты любого возраста с плохо контролируемым сахарным диабетом и/или гипертензией в сочетании с ожирением или быстрой прибавкой массы тела; пациенты с переломами тел позвонков, особенно множественными переломами в возрасте до 65 лет.

УРОВЕНЬ ДОКАЗАТЕЛЬНОСТИ B (степень достоверности 2)

Приложение Г2. Практические вопросы проведения наиболее информативных и рекомендуемых тестов для первичной лабораторной верификации эндогенного гиперкортицизма [1, 2]

Перед проведением любых лабораторных исследований необходимо исключить введение экзогенных глюкокортикоидов (ГК). Согласно литературным данным, 1-3% взрослого населения получает терапию ГК [24, 25]. В некоторых случаях пациенты не связывают изменение внешности с приемом ГК, и факт применения препаратов выявляется только при активном расспросе.

Предлагаем ознакомиться  Таблетки от грибка ногтей на ногах и руках: список

1. Лабораторное подтверждение эндогенной гиперпродукции кортизола;

2. Дифференциальная диагностика АКТГ-зависимого и АКТГ-независимого ЭГ;

3. Дифференциальная диагностика болезни Иценко-Кушинга и АКТГ-эктопированного синдрома.

  • При проведении лабораторных исследований для подтверждения или исключения ЭГ рекомендуется придерживаться следующего алгоритма [1, 2, 21, 26, 27, 38-43, 52].
  1. Пациентам с клиническими симптомами гиперкортицизма в первую очередь необходимо исключить прием глюкокортикоидов (ГК). В случае установления факта приема ГК в любой форме целесообразна полная отмена этих препаратов (в том числе, заместительной терапии ГК при подозрении на рецидив БИК) с переоценкой необходимости обследований после периода выведения используемого препарата.
  2. Оправдано проведение как минимум двух тестов первой линии (определение кортизола в слюне, собранной в 23:00; кортизола в сыворотке крови, взятой утром после приема 1 мг дексаметазона** накануне в 23:00). При дискордантном результате двух первых тестов показано проведение дополнительных исследований (свободный кортизол в суточной моче, определение кортизола в крови вечером). Если два теста свидетельствуют о наличии ЭГ, пациентам показано направление в специализированное учреждение для поиска новообразования. Если оба теста отрицательны, диагноз может быть исключен или пациент может наблюдаться в динамике в случае подозрения на циклическое течение заболевания (Табл. 2, Схема 1).
  3. Определение кортизола и/или АКТГ в утренние или дневные часы, а также выявление новообразования не обладает диагностической информативностью для подтверждения ЭГ и не должно использоваться на первом этапе диагностики.

Диагностический тест

Правила проведения и сбора биологического материала

Ограничения существующего метода

Определение свободного кортизола в суточной моче (точка разделения выше верхней границы нормы для данного диагностического набора)

Сбор мочи начинается с пустого мочевого пузыря (первую утреннюю порцию мочи выливают), затем собираются все порции мочи, в том числе первая утренняя порция на следующий день. В течение сбора суточной мочи образец должен находиться в холодильнике, не в морозильном отделении. Общий объём мочи измеряется с точностью до 50 мл

– Потери мочи более 50 мл влияют на результат;

– Употребление более 5 литров жидкости в сутки достоверно увеличивает содержание свободного кортизола в моче;

– Ухудшение функции почек уменьшает содержание кортизола в моче. Ложноотрицательный результат наблюдается при снижении клиренса креатинина ниже 60 мл/мин, далее содержание кортизола в моче линейно снижается по мере ухудшения функции почек;

– Кортизол в суточной моче выше у пациентов, принимающих карбамазепин, фенофибрат и синтетические глюкокортикоиды, а также препараты, которые изменяют активность фермента 11?-гидроксистероид-дегидрогеназы типа 1 (содержащие корень солодки, карбеноксолон)

Малая проба с дексаметазоном (точка разделения 50 нмоль/л)

Пациент принимает дексаметазон в дозе 1 мг в интервале 23:00-24:00 с определением уровня кортизола в сыворотке крови на следующее утро между 8:00 и 9:00. Использование более высоких доз дексаметазона не улучшает диагностические возможности теста

– Любые нарушения во всасывании и метаболизме дексаметазона;

– Препараты, усиливающие активность цитохрома P4503A4, ускоряют метаболизм дексаметазона (фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин, рифапентин, рифампицин, этосуксимид, пиоглитазон и др.);

– Препараты, которые подавляют цитохром P4503A4 (апрепитант, итраконазол, ритонавир, флуоксетин, дилтиазем, циметидин и др.), замедляют метаболизм дексаметазона;

– Тяжелая патология печени и почек

Исследование свободного кортизола в слюне, собранной вечером (23:00). В России отработана точка разделения 9,4 нмоль/л для метода электрохемилюминесцентного анализа (ЭХЛА) (каталожный номер 11875116122; анализаторы Elecsys 1010, Elecsys 2010, MODULAR ANALYTICS E170, Cobas e411, Cobas e601)

Сбор слюны производится в 23:00 перед сном в спокойной обстановке. В течение 30 минут до сбора слюны нельзя употреблять пищу, пить что-либо, кроме простой воды, или чистить зубы. Пробирка со швабом после сбора слюны помещается в холодильник (не в морозильное отделение), образец стабилен в течение 7 дней

– Жевательный табак или курение перед забором слюны завышает результат;

– Работа в ночное время, частая смена поясов нарушает циркадный ритм, и исследование не информативно;

– Сильная кровоточивость десен способствует контаминации слюны кровью и завышает результат;

– Точка разделения и уровень нормальных значений сильно варьируют в зависимости от метода определения кортизола в слюне и для новых методов должны вырабатываться отдельно [22, 35-37]

2.4. Инструментальная диагностика

  • Всем пациентам с подозрением на АКТГ-зависимый гиперкортицизм рекомендовано МРТ головного мога. При лабораторном подтверждении ЭГ и уровне АКТГ в утренние часы более или равном 10 пг/мл рекомендуется выполнение МРТ головного мозга на аппарате с мощностью 1,0–3,0 Тесла (Тл) в условиях обязательного контрастирования парамагнетиками при отсутствии визуализации без контрастного усиления.[53-57, 64]

УРОВЕНЬ ДОКАЗАТЕЛЬНОСТИ C (степень достоверности 3)

2.5. Иная диагностика

  • Селективный забор крови из нижних каменистых синусов на фоне стимуляционного агента для дифференциальной диагностики АКТГ-зависимого ЭГ рекомендовано проводить в высокоспециализированном учреждении по следующим показаниям. [68, 69]
  1.  Отсутствие визуализации аденомы гипофиза на МРТ;
  2. Размер аденомы гипофиза менее 6 мм в сочетании с отрицательной большой дексаметазоновой пробой и/или уровнем АКТГ в вечернее время более 110 пг/мл;
  3. В случае неэффективности первой операции на гипофизе, сомнительном диагнозе и недоступности гистологического материала для иммуногистохимического исследования.

Лучевые методы лечения (конвенциональная лучевая терапия, стереотаксическая радиохирургия, стереотаксическая радиотерапия, брахитерапия) применяются при невозможности хирургического лечения, при неполном удалении опухоли и отсутствии ремиссии заболевания, а также при возникновении рецидива.

  • Лучевая терапия (радиотерапия, радиохирургия) рекомендована пациентам, у которых нейрохирургическое лечение было неэффективным или его проведение невозможно.[94, 113-115]

УРОВЕНЬ ДОКАЗАТЕЛЬНОСТИ B (степень достоверности 2) 

Приложение Г5.Возможности различных методов для дифференциальной диагностики АКТГ-зависимого гиперкортицизма [64]

Болезнь Иценко-Кушинга следует отличать от АКТГ-эктопированного синдрома, вызываемого АКТГ-секретирующей опухолью любой локализации, кроме гипофизарной. АКТГ-эктопированный синдром отличается более злокачественным течением и худшим прогнозом в сравнении с БИК. При проведении МРТ в проекции турецкого седла признаков объемного образования не обнаруживается;

в то же самое время в легких (наиболее частая локализация эктопированного очага), поджелудочной железе, печени, петлях тонкого кишечника, надпочечниках, яичниках и других органах по результатам мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) может определяться образование различных размеров, с признаками злокачественности или без таковых.

Кроме того, от болезни Иценко-Кушинга и АКТГ-эктопированного синдрома следует отличать различные формы АКТГ-независимого гиперкортицизма: синдром Иценко-Кушинга, под которым обычно подразумевается кортизолсекретирующая аденома (редко аденокарцинома) надпочечника(-ов) – т.н. кортикостерома, а также мелко- и крупноузелковая гиперплазия коры надпочечников.

Эндогенный гиперкортицизм следует отличать от экзогенного, который обусловлен приемом глюкокортикоидов в супрафизиологических дозах. В результате целого ряда состояний и заболеваний может развиваться псевдокушинг, который характеризуется наличием клинических признаков гиперкортицизма или лабораторных признаков гиперкортицизма без органического субстрата (при отсутствии опухоли).

1) Болезни Иценко-Кушинга с микроаденомой, которая не визуализируется на МРТ;

2) Инциденталомы гипофиза в сочетании с АКТГ-эктопией.

Выбор дифференциально-диагностической тактики варьирует в различных клинических центрах мира. Так, считается, что совпадение результатов положительной БПД (подавление кортизола в сыворотке крови утром на 60% и более после приема 8 мг дексаметазона накануне в 22:00-23:00) и ответа на периферическую стимуляцию кортиколиберином со специфичностью 98% свидетельствует о БИК. Однако 18-65% пациентов не имеют однонаправленного результата и, соответственно, требуются дополнительные исследования [67].

Метод

Чувствительность (%)

Специфичность (%)

Большая проба с дексаметазоном (БПД) (оценивается уровень кортизола в крови утром, в этот же день принимается дексаметазон 8 мг в 22:00-23:00, затем определяется кортизол в крови на следующее утро и оценивается процент снижения кортизола)

65-80

60-80

Периферическая проба с кортиколиберином

70-93

85-100

Двухсторонний селективный забор крови из нижних каменистых синусов (в т.ч. на фоне стимуляции кортиколиберином)

88-100

98-100

МРТ головного мозга

50-80

80-90 (10-20 – инциденталомы)

МСКТ тела, МРТ тела, позитронно-эмиссионная томография с МСКТ, 111In Октреотид

Методы поиска ранее установленного АКТГ-эктопированного синдрома

3.1. Консервативное лечение

Для медикаментозного контроля эндогенного гиперкортицизма используются препараты с различным механизмом действия (Таблица 7), в большинстве случаев не зарегистрированные по показаниям для лечения ЭГ.

В США, Европе, Российской Федерации и других странах для лечения взрослых пациентов, у которых хирургическое лечение болезни Иценко-Кушинга неэффективно или невозможно, официально зарегистрирован препарат пасиреотид**.

  • Мультилигандный аналог соматостатина – пасиреотид** рекомендован для лечения болезни Иценко-Кушинга у пациентов старше 18 лет при неэффективности или невозможности проведения нейрохирургического лечения.[90, 94]
Оцените статью
Импотенция
Adblock detector